CDK4/6防止剂（CDK4/6i）连合内分泌调治是晚期HR+/HER2-乳腺癌的一线规范调治步地1，但耐药问题难以幸免，精确检测和精确调治已成为冲破耐药瓶颈的中枢政策。PIK3CA/AKT/PTEN信号通路的越过活化是CDK4/6i耐药的主要机制之一，通路的级联反应犹如“多米诺效应”，频频“牵一发而动全身”，亟待灵验改善。
2025年4月18日，国度药品监督处理局（NMPA）肃肃批准卡匹色替连合氟维司群，用于转移性阶段至少吸收过一种内分泌调治后疾病阐发，或在援救调治时候或完成援救调治后12个月内复发的，且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN信号通路转换的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌成东说念主患者调治，为CDK4/6i经治失败患者带来了新的调治遴荐。
为此，本报特邀中山大学孙逸仙缅思病院龚畅讲解，理会CDK4/6i耐药机制，归并药物作用旨趣及计划数据，共享耐药破解之说念。
检测先行，寻找“守望”
精确调治赋能冲破CDK4/6i耐药逆境
精确调治是晚期HR+/HER2-乳腺癌调治的标的和但愿，精确检测则是其前提和依据，《好意思国国度详尽癌症会聚（NCCN）乳腺癌临床履行指南》《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》2-3等国表里泰斗指南均强调了精确检测在诱惑调治中的繁难性，包括对PIK3CA、AKT、PTEN等靶点的检测。
PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路越过活化是晚期HR+/HER2-乳腺癌患者对CDK4/6i产生赢得性耐药的主要成分4-5。PI3K眷属是PAM通路的首先6-7，《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南（2025版）1新增了“PIK3CA基因突变检测”章节，与《中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测大众共鸣（2025版）》8一致漠视对HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者一线调治前旧例进行PIK3CA基因检测。当今临床可及的相应靶向药物主要有PI3Kα（由PIK3CA基因编码，属于Ⅰ型PI3K的一种亚型）防止剂（PI3Kαi）和PAM通路防止剂，但由于PAM通路存在多重反馈调遣机制6,9，举例，PTEN是PAM通路繁难的负调遣因子，PTEN基因突变/转换可导致PAM通路捏续激活，从而使细胞捏续增殖，影响患者预后10。由此可见，防止PI3Kα并不可迷漫阻断卑劣信号传导，罢显著PI3Kɑi的临床疗效。
导致PI3Kɑi的临床疗效受限的繁难机制包括：（1）PTEN转换是PIK3CA突变患者对PI3Kαi耐药的知识趣制11-12，亦然HR+/HER2-晚期乳腺癌患者CDK4/6i耐药的繁难“推手”。（2）AKT是PAM信号通路的“总开关”，不仅通过调控卑劣靶点会聚初始肿瘤滋长与生活，还能通过反馈调遣机制影响上游信号元件13-14，可平凡反应PIK3CA突变、PTEN缺失、AKT1突变等上游变异，收场对PAM信号通路的全面调控，其中AKT1亚型在肿瘤的肇端才调饰演着繁难扮装15。基础计划阐发，AKT防止剂（AKTi）可防止扫数这个词PAM通路16。临床计划进一步理会，AKTi可逆转PTEN缺失引起的CDK4/6i和PI3Kαi交叉耐药17。
由此可见，AKT分子是权衡临床诊疗效果的要害“支点”和分子靶点，而卡匹色替看成当今HR+/HER2-晚期乳腺癌规模各人首个获好意思国食物药品监督处理局（FDA）批准的AKTi，亦然HR+/HER2-晚期乳腺癌调治规模中国首个针对PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因转换东说念主群均获益的PAM通路防止剂，为临床提供了新式的精确调治用药。因此，在有靶向药物可及、有行业规范可循（图1）的配景下，临床关于晚期HR+/HER2-乳腺癌CDK4/6i耐药患者，积极检测以AKT为中心的PIK3CA/AKT/PTEN级联反应这一耐药机制中的要害靶点，是寻找精确调治机会、争取更大生活获益的繁难阶梯。
图1：NCCN指南保举检测PIK3CA、AKT、PTEN靶点诱惑卡匹色替用药2
高下“截流”，“一箭三雕”
卡匹色替全通路阻断、广东说念主群诡秘
基于PIK3CA/AKT/PTEN级联反应的特色，卡匹色替作用机制的独到上风在于：概念靶点鸿沟上，径直靶向PAM通路的中心节点——AKT，通过双重阻断上/卑劣信号的独到机制高效抗肿瘤，即在促肿瘤滋长的卑劣效应产生之前，便可阻断包括PIK3CA激活突变、PTEN缺失及AKT1自己激活突变在内的上游越过信号传导18-25（图2），收场“一箭三雕”之效；由此，获益东说念主群鸿沟上，卡匹色替全面诡秘了PIK3CA/AKT/PTEN任一基因转换的患者，大要惠及更平凡的群体。
图2：卡匹色替径直靶向PAM通路的中心节点AKT，双重阻断上/卑劣信号18-20
比较之下，PI3Kɑi的概念靶点、疗效鸿沟、获益东说念主群则相对局限。具体而言，PI3Kɑi仅作用于PI3Kɑ，而当存在PIK3CA修起突变、PI3Kβ/δ等亚型越过、PTEN缺失、AKT1突变及葡萄糖-胰岛素反馈通路导致的PI3K信号再激活等常见的上、卑劣其他越过情况26-28时，由于PI3Kɑi皆无法径直或盘曲打扰这些靶点，此时患者皆具有较高的PI3Kɑi耐药风险。当今，已上市的PI3Kɑi药物的临床计划关于AKT/PTEN转换患者也空泛获益字据。
“三全其好意思”，大幅获益
卡匹色替全面惠及PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因转换东说念主群
2023年发表于《新英格兰医学杂志》的CAPItello-291计划24全面确证了卡匹色替为转移性阶段至少吸收过一种内分泌调治后疾病阐发，或在援救调治时候或完成援救调治后12个月内复发的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者总东说念主群及不同基因特征东说念主群带来的全面获益。总东说念主群中，与对照组（抚慰剂+氟维司群）比较，卡匹色替+氟维司群组中位无阐发生活期（mPFS）延伸了1倍（7.2个月 vs 3.6个月），疾病阐发或赔本风险裁汰达40%[风险比（HR）=0.6，95%着实区间（CI）：0.51~0.71，P＜0.001]。
关于PIK3CA/AKT1/PTEN转换亚组，卡匹色替+氟维司群连合调治显赫延伸mPFS至7.3个月，对照组为3.1个月，裁汰了50%的疾病阐发或赔本风险（HR=0.5，95%CI：0.38~0.65，P＜0.001）。同期，卡匹色替对PIK3CA/AKT1/PTEN通路中所相关键基因转换均灵验，且对不同基因转换亚组裁汰疾病阐发风险进度临近（仅PIK3CA转换：mPFS 5.6 个月vs 2.1个月，HR=0.51；仅AKT1转换：mPFS 9.1个月vs 3.7个月，HR=0.51；仅PTEN转换：mPFS 9.1个月vs 3.6个月，HR=0.43）（图3）。
图3：卡匹色替对PIK3CA/AKT1/PTEN通路中所相关键基因转换均灵验
此外，CAPItello-291计划亦然HR+/HER2-乳腺癌规模各人首个主要纳入CDK4/6i经治东说念主群（占比高达69%）的靶向内分泌Ⅲ期计划，关于CDK4/6i经治且伴有PIK3CA/AKT1/PTEN转换亚组，HR值低至0.49，PFS近3倍获益（5.5个月vs 2.0个月）（图4），在CDK4/6i耐药规模收场了冲破；且不管CDK4/6i经治时刻瑕瑜（＜12个月或≥12个月），患者均可从卡匹色替+氟维司群连合调治中收场生活获益。
图4：CAPItello-291计划CDK4/6i经治伴PIK3CA/AKT1/PTEN转换患者PFS近3倍获益
基于该计划的冲破性数据，卡匹色替已在国内获批上市，开启了HR+/HER2-晚期乳腺癌“高特异、广诡秘”二线精确调治的新纪元。
小结
跟着靶向药物的丰富和可及，鉴于PIK3CA/AKT/PTEN转换在晚期HR+/HER2-乳腺癌CDK4/6i耐药中的要害作用，尤其是AKT看成PAM通路的中枢性位，积极检测这些繁难靶点在国表里指南/共鸣中日益上涨到新的高度。卡匹色替看成中国HR+/HER2-晚期乳腺癌规模首个针对PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因转换东说念主群均获益的PAM通路防止剂，冲破了PI3Kαi单一靶点、耐药常见、作用有限的局限，为CDK4/6i耐药调治带来了兼具高特异性与广诡秘性的理思之选。CAPItello-291计划为卡匹色替的全东说念主群获益上风提供了高档别确证性临床字据。折服在新药可及的近况下，在新版指南/共鸣的鼓吹和引颈下，卡匹色替将助力晚期HR+/HER2-乳腺癌精确调治迈上新的台阶，为更多患者带去获益但愿！
参考文件
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大众简历
龚畅 讲解
中山大学孙逸仙缅思病院 逸仙乳腺肿瘤病院
乳腺外科讲解三级/二级主任医生 外科学博士 博士生导师
乳腺会诊专业主任 乳腺肿瘤中心第二员工党支部布告
社会任职：中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专委会常委、中国抗癌协会乳腺癌专委会委员、中国女医生协会乳腺专委会常委、中国女医生协会临床肿瘤专委会委员、广东省医生协会乳腺专业医生分会副主委、广东省精确医学讹诈分会癌症早筛早诊分会副主委、广东省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专委会副主委 、广东省临床医学学会泛眷属遗传性肿瘤防控专委会副主委
学术设立：主捏科技部国度重心研发谋略（课题组长）1项、国度科技翻新20230（课题组长）1项，国度当然科学基金7项，省部级基金7项。CSCO基金2项。入选科技部、种植部、广东省杰青等东说念主才技俩5项。主编东说念主卫出书社专著《组织标记在乳腺疾病精确诊疗中的讹诈》。计划效果获广东省科技向上二等奖（第一完成东说念主），并被中国年青乳腺癌诊疗大众共鸣以及包括计划生课本《疾病学基础》《肿瘤学》在内的17本参与编写的专著援用。获专利10项,建造软件2项。以第一/通信在Cancer Cell，Cell Reports Medicine，Med, Medcomm，Molecular Cancer，Cancer Research，Advanced Science，Nature Communications 发表论文43篇，总援用2771次，高被引论文3篇。
本文由龚畅讲解审校九游体育app官网